Przewidywanie przeżycia chłoniaka grudkowego na podstawie cech molekularnych komórek odpornościowych infiltrujących nowotwór ad 7

Obserwacja ta wskazuje na ważną zależność między układem odpornościowym gospodarza a komórkami nowotworowymi w tej postaci raka. W jaki sposób można wykorzystać ten kliniczny prognostyk przeżycia klinicznie. Predykator przeżycia może zidentyfikować istotną podgrupę pacjentów, którzy cierpią na leniwą postać choroby (ponad 75 procent całkowitej populacji pacjentów z chłoniakiem grudkowym), u których mediana przeżycia po rozpoznaniu przekracza 10 lat. Jest to podgrupa pacjentów, dla których nasz predyktor przeżycia dostarcza cennych informacji prognostycznych i dla których właściwe jest uważne wyczekiwanie. W kwartylu o najmniej korzystnym rokowaniu pacjenci przeżyli medianę wynoszącą jedynie 3,9 roku; w przypadku tych pacjentów należy rozważyć nowsze metody leczenia w kontekście badań klinicznych. Rzeczywiście, predyktor molekularny mógłby zostać wykorzystany do zaprojektowania badań klinicznych, które mają osiągalne punkty końcowe. Ponieważ, ogólnie, pacjenci z chłoniakiem grudkowym przeżywają medianę od ponad 10 lat, ciężko było zakończyć badania kliniczne, w których przeżycie całkowite jest głównym punktem końcowym. Teraz jednak można zaprojektować badanie kliniczne, aby zapisać tylko tych pacjentów w kwartylu z najmniej korzystnym rokowaniem, co pozwoli na ocenę całkowitego przeżycia.
Nasze podejście analityczne, analiza sygnatury przeżycia, skupiała się na zestawach skoordynowanych genów znanych jako sygnatury ekspresji genów.20 Nieoczekiwanie, dwie sygnatury ekspresji genów, które przewidywały przeżycie, odpowiedź immunologiczną i odpowiedź immunologiczną 2, zawierały geny wyrażane przez nienowotworowe komórki naciekające nowotwór. Sygnatura odpowiedzi immunologicznej zawierała kilka genów ograniczonych przez limfocyty T, ale nie była jedynie miarą liczby komórek T infiltrujących nowotwór, ponieważ sygnatura genów pan-limfocytów T nie była związana z przeżyciem. Sygnatura odpowiedzi immunologicznej zawierała także geny, które były silniej eksprymowane w monocytach niż w komórkach T, co sugeruje, że odzwierciedlają one mieszaninę komórek odpornościowych. Sygnatura odpowiedzi odpornościowej 2 nie zawierała genów ograniczonych przez limfocyty T, ale raczej geny, które są silnie eksprymowane w monocytach, komórkach dendrytycznych lub obu. 23-28. Synergia statystyczna tych dwóch sygnatur w modelu przeżycia sugeruje, że ich względny wkład do profilu ekspresji genu nowotworu – a nie ich bezwzględnego poziomu ekspresji – ma pierwszorzędne znaczenie. Innymi słowy, charakter infiltrujących komórek odpornościowych był dominującą cechą guza, który przewidywał długość przeżycia.
Istnieją znaczne dowody kliniczne, że odpowiedzi immunologiczne są ważne w chłoniaku grudkowym. W niektórych przypadkach chłoniak ustępuje samoistnie, 29 obserwacja, która została również dokonana w czerniaku i raku nerkowokomórkowym i która może wskazywać na skuteczną przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną. Odpowiedź chłoniaków grudkowych na szczepionki typu idiotypu również podkreśla potencjał układu odpornościowego do rozpoznawania i przeciwdziałania temu typowi chłoniaka.8-10 Chociaż te odkrycia sugerują, że przebieg kliniczny chłoniaka grudkowego można modulować za pomocą odpowiedzi immunologicznej, nasze badanie zapewnia sygnatura molekularna typu odpowiedzi immunologicznej, która jest związana z długotrwałym przeżyciem.
Możliwe jest również, że komórki węzła chłonnego odpowiedzialne za sygnalizację odporności immunologicznej dostarczają sygnałów troficznych, które promują przeżycie lub proliferację komórek złośliwych. Ten podpis mógłby reprezentować wariantową reakcję centrum zarodkowego, która obejmuje limfocyty T, grudkowe komórki dendrytyczne i złośliwe komórki. Zależność złośliwych komórek od tych sygnałów środowiskowych może uniemożliwić im opuszczenie węzła chłonnego, co prawdopodobnie odpowiada powiązaniu między sygnaturą odpowiedzi immunologicznej a przedłużonym przeżyciem. Zrozumienie natury tych sygnałów troficznych dostarczanych przez mikrośrodowisko w chłoniaku grudkowym może zapewnić nowe cele terapii.
W pilotażowym badaniu z udziałem 26 pacjentów z chłoniakiem grudkowym, którzy byli leczeni rytuksymabem, ekspresja niektórych genów była związana z reakcją na to leczenie, 30 ale geny te nie pokrywają się znacząco z naszymi genami przewidywania przeżycia i nie przewidują całkowitego przeżycia w nasza seria (dane nie pokazane). Oczywiste jest, że przyszłe badania powinny w przewidywalny sposób ocenić te molekularne czynniki prognostyczne przeżycia.
Nasza praca dostarcza molekularnego narzędzia do badania aspektów odpowiedzi immunologicznej na chłoniaka grudkowego, który może pozytywnie lub negatywnie wpływać na tempo choroby. Geny w sygnaturach odpowiedzi odpornościowej można wykorzystać jako markery do identyfikacji subpopulacji komórek odpornościowych, które mogą promować lub antagonizować proliferację lub przeżycie złośliwego klonu.
[przypisy: dysfonia, co to jest autyzm, fibraty ]
[patrz też: elektromiografia, endokrynolog czym się zajmuje, endoproteza stawu biodrowego cena ]